Huvud
Skäl

docetaxel

Beskrivningen är aktuell på 2016/11/10

  • Latinska namn: Docetaxelum
  • ATX-kod: L01CD02
  • Kemisk formel: C43H53NEJ14
  • CAS-kod: 148408-66-6

Kemiskt namn

(2R, 3S) -N-karboxi-3-fenylisoserin-N-tert-butyl-13-5beta, 20-epoxi-1,2alfa, 4,7beta, 10beta, 13alfa-geksagidroksitaks-11-en-9-en- 4-acetat-2-bensoattrihydrat

Kemiska egenskaper

Docetaxel är ett antitumörmedel. Ämnet erhålls från nålar Taxus baccata (yew europeisk) med kemisk syntes. Den är vit eller vit med en skugga av pulver, som praktiskt taget inte löser upp i vatten. Molekylvikten hos medlet = 861,9 gram per mol.

Läkemedlet framställs i form av ett koncentrat för framställning av en lösning för infusioner.

Farmakologisk aktivitet

Farmakodynamik och farmakokinetik

Docetaxel bildar starka bindningar med tubulin, belägen i mikrotubuli bildar stabila mikrotubuli, vilka då inte genomgår sönderdelning. Således finns en fasöverträdelse mitos och störning av gränssnittsprocesser i tumörceller. Ämnet förblir i cellen under en lång tid och når tillräckligt höga koncentrationer.

Medlet uppvisar aktivitet i förhållande till vissa celler, i överskott av excretion p-glykoprotein.

farmakokinetik

Farmakokinetiken för läkemedlet kan beskrivas med hjälp av en trefasmodell. Den består av alfa-, beta- och gammafaser. Vid alfa-scenen sker en snabb minskning av ämnets plasmakoncentration på grund av fördelningen av Docetaxel i vävnaderna. Vid terminalsteget uppträder en relativt långsam frisättning av substansen från vävnader belägna längs periferin.

Medlet har en hög grad av bindning till proteiner (albumin, alfa1-syra glykoprotein, lipoprotein), omkring 94-97%. Läkemedlet metaboliseras i levervävnaderna, isozymer deltar i processen cytokrom P450. Inom en vecka utsöndras läkemedlet från kroppen med avföring och urin. Omkring 80% av det administrerade läkemedlet kan detekteras inom två dagar som metaboliter i avföringen.

Farmakokinetiska parametrar beror inte på ålder. Upplösningen av antitumörmedlet reduceras med 27% för leverskador av mild svårighetsgrad. När läkemedlet kombineras i doxorubicin, dess effektivitet förändras inte, även om det finns en minskning av clearance. Metabolism och läkemedelsfördelning förändras inte hos patienter med måttlig till mild vätskeretention.

I experiment som utförts på djur har detta ämne inte visat sig vara cancerframkallande och mutagena. Läkemedlet orsakade inte nedsättning av fertiliteten, men hos råttor observerades en minskning av testikelns vikt.

Indikationer för användning

Docetaxel är förstahandsläkemedlet för behandling bröstcancer. Det ordineras ofta i kombination med tsislofosfamidom och doxorubicin när regionala lymfkörtlar påverkas.

Läkemedlet används i monoterapi med ineffektiv behandling av lokalt avancerade och metastaserande bröstcancer antracykliner och alkyleringsmedel.

Medlet är ordinerat för metastatisk bröstcancer med tumöruttryck HER2 kombinerat med trastuzumab, om inte tidigare genomförd kemoterapi.

Ämnet används för att behandla inoperabel, metastatisk eller topiskt spridda icke-småcellig lungcancer (+ cisplatin eller karboplatin).

Indikationer för att ta medicin är plättcellscancer i nacken och huvud med metastaser (Andra behandlingslinjen); hormon-refraktär prostatacancer med metastaser (kombination med prednisolon eller prednison); metastatisk magecancer, inklusive hjärtavdelningen (+ 5-fluoruracil, cisplatin).

Kontra

Läkemedlet är kontraindicerat för antagning:

  • med en uttalad neutropeni (1500 / μl och under);
  • patienter med allergier på den aktiva substansen
  • gravida kvinnor;
  • med en markant kränkning av leverfunktionen (hög nivå AP, bilirubin och så vidare);
  • under amning.

Biverkningar

Följande biverkningar av docetaxel efter kemoterapi:

  • trombocytopeni, illamående, neutropeni, diarré, anemi, kräkningar, ökade nivåer av leverenzymer;
  • hyper- och parestesi, stomatit;
  • myalgi, utslag i huden (fötter, handflator, ansikte, bröstkorg) artralgi, bronkospasm (Rare);
  • hyper och hypopigmentering av naglar, håravfall;
  • onykolys, ödem och ascites;
  • öka blodtryck, hjärta arytmi.

Sällan uppstår: pneumonit, infiltrerar i lungorna, andningsfel, interstitiella infiltrer, akut respiratorisk nödsyndrom, pneumocystis lunginflammation. 9 fall av död registrerades.

Docetaxel, användningsanvisningar (Metod och dosering)

Före behandlingen påbörjas läkemedlet med glukokortikosteroider (dexametason).

Läkemedlet administreras intravenöst, långsamt, i en timme. Doseringen beror på sjukdomen och andra läkemedel som ordineras. En enstaka dos är 75 till 100 mg per kvadratmeter av tumören.

Infusion utförs en gång var tredje vecka. Före administration upphettas läkemedlet till rumstemperatur, om så är nödvändigt och om möjligt blandas med andra droger. Ämnet späds med 5% lösning dextros eller p-th 0,9% natriumklorid.

Med utvecklingen av några biverkningar (febril neutropeni, kutana reaktioner, perifera neuropati, nivåfall neutrofil) Det är nödvändigt att justera dosen av läkemedlet. Korrigering utförs också i fallet med en kombination av läkemedlet med andra antitumörläkemedel.

överdos

Symptom på överdosering är: myelosuppression, inflammation i slemhinnorna, perifer neurotoxicitet.

Om ovanstående symtom uppträder måste patienten vara inlagd på sjukhus, övervaka arbetet med vitala organ och organsystem, och symptomatisk behandling är också angiven. Du bör omedelbart tilldela granulocytkolonistimulerande faktor. specifik motgift medicinen gör det inte.

interaktion

Trots det faktum att uppgifterna om läkemedlets interaktion av läkemedlet är något begränsade är det känt att ämnesomsättningen av läkemedlet sker med deltagande isoenzym CYP3A4. Därför förändras dess biotransformation när den kombineras med inhibitorer eller inducerare av det givna isoenzym. Det är nödvändigt att med försiktighet kombinera docetaxel med terfenadin, erytromycin, cyklosporin, troleandomycin.

När man utför forskning in vitro erytromycin, propranolol, fenytoin, sulfametoxazol, propafenon, salicylat, natriumvalproat påverkar inte ämnesomsättningen och graden av bindning av läkemedlet till plasmaproteiner.

Försäljningsvillkor

Förvaringsförhållanden

Ampuller med utspädd medel förvaras i kylskåp, vid en temperatur av 2 till 8 grader, utan tillgång till direkt solljus.

Utgångsdatum

Docetaxel med en dos av 20 mg lagras i två år, 80 mg - 3 år.

Lösningen ska ges till patienter så snart som möjligt efter tillagning (senast 4 timmar).

Särskilda instruktioner

Behandling av ämnet utförs under överinseende av en erfaren doktor, på en specialiserad sjukhus eller sjukhusavdelning.

Särskild uppmärksamhet måste ägnas patienten under den första och andra injektionen av läkemedlet. Om patienten har rodnad ansikte, lokala allergiska reaktioner på huden, kan infusionen inte avbrytas. Vid en kraftig nedgång i blodtrycket, bronkospasm, erytem, Allmänna utslagsprocedurer måste avbrytas och för att genomföra medicinska åtgärder.

Det är nödvändigt att övervaka vitala indikatorer, övervaka periferbilden av blod, nivån av leverenzymer.

Beredning av lösningen utförs i handskar, glasögon och en mask. Vid kontakt med huden, tvätta med tvål och vatten, skölj med slemhinnor med rinnande vatten.

Verktyget kan inte användas om bilirubin högre än VGN och aktivitet av hepatiska enzymer i 1,5; Vid ЩФ överstigande VNG i 2,5 gånger.

barn

Erfarenheten av docetaxel vid pediatrisk praxis är begränsad. Det brukar inte användas för att behandla barn.

Vid graviditet och amning

Medicin är inte föreskriven gravid kvinnor och patienter under amning. Dessutom rekommenderas att använda tillförlitliga metoder för skydd mot graviditet.

Preparat som innehåller (Docetaxel-analoger)

Vanliga analoga av verktyget är: Docetaxel Sandoz, Taytax, Dotsetera, docetaxel, Taxotere, Docetaxel-Rousse, Docetaxel-Filaksis, Novotaks, Onkodotsel, Docetaxeltrihydrat-Långt (Sheng Pharma Limited).

Docetaxel eller Paclitaxel vilket är bättre?

Båda preparaten är trädträdalkaloider och har ungefär samma verkningsmekanism på tubulin, förutom vissa nyanser. paklitaxel upptäcktes tidigare än dess motsvarighet, dock är läkemedlet inte sämre än effektiviteten för docetaxel. Läkemedlen överförs olika i olika patientgrupper. Frågan om utnämning av något annat läkemedel bestäms av den behandlande läkaren beroende på laboratorieparametrarna, typen av cancer och anamnesen.

recensioner

Användningen av detta medel vid behandling av cancer diskuteras aktivt. I forum är ofta frågan om hur Docetaxel tolereras tolereras. Återkoppling om läkemedlets effektivitet är positiv. Dock ofta domningar i fingrar och tår, svaghet, huvudvärk, retardation och generell svaghet.

Patientrecensioner av Docetaxel:

  • "... Jag har redan utsetts 4 gånger. Stilla fingrarna blir döda på vänster sida, nässkorpor, håret faller nästan ut, måste rakas, leder leder ont. Men i allmänhet kan du tolerera";
  • "... Under behandlingen minskade min syn kraftigt och mitt huvud blev yr, så doktorn bestämde att avbryta denna åtgärd. Och det hjälpte till";
  • "... Jag behandlar dem med bröstcancer, medan det pobochki tolerant. Men på grund av övervikt blev det svårt för mig att flytta runt".

Docetaxel pris, var man kan köpa

Priset på docetaxel i Moskva varierar mellan 800 och 1100 rubel per ampull, med en dos av 20 mg per ml. Köp nu Docetaxel Teva,, produktion Aktavis, Italien, du kan för 700 rubel, en flaska, 20 mg.

Taxotere (Docetaxel)

Taxotere är ett antineoplastiskt medel som används vid behandling av olika cancerformer.

Namn på läkemedlet: Taxotere (Docetaxel)

Taxotere tillhör gruppen taxaner, den extraheras från nålar av europeisk fisk.

Foto av läkemedlet Taxotere (Docetaxel)

  • ingredienser: Varje ml koncentrerad lösning innehåller 40 mg vattenfri docetaxel och 1040 mg polysorbat 80. Taxotere-spädningsmedlet innehåller etanol och vatten för injektion.
  • Formulär: Injektionsflaskor med koncentrat för beredning av lösningar för infusion eller injektion.
  • Aktiv beståndsdel: Docetaxel (docetaxel)
  • Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel.
  • ATX-kod L01C D02.
  • Förvaringsförhållanden: Förvaras vid en temperatur av högst 25 ° C.
  • Försäljningsvillkor: på recept.

Indikationer för användning

Taxotere används för att behandla:

  • bröstcancer (som adjuverande terapi i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid);
  • lokalt avancerad eller metastatisk icke-småcellig lungcancer i monoterapi eller i kombination med platinaderivat;
  • metastatisk testikulärt karcinom;
  • hormonell eldfast metastatisk prostatacancer;
  • adenokarcinom i magen;
  • återkommande eller metastatisk plättcellscancer i huvud och nacke efter misslyckande av tidigare kemoterapi.

Kontra

Docetaxel är kontraindicerat:

  • patienter som tidigare hade överkänslighet mot Taxotere eller andra läkemedel som framställts med användning av polysorbat 80;
  • gravida kvinnor;
  • kvinnor som ammar
  • patienter med svår leverinsufficiens
  • med det ursprungliga antalet neutrofiler i blodet

Det är viktigt att: om en patient har en allergi mot paklitaxel, finns det en risk för en dödlig överkänslighetsreaktion mot taxotere.

Mängden etanol i Taxotere-produkten kan vara skadlig för personer med alkoholism. Med särskild försiktighet ordineras det för barn med epilepsi eller leversvikt.

Mottagning under graviditet och amning

Information om användning av Taxotere under graviditeten är frånvarande. Det finns inga tecken på teratogena effekter, men studier på kaniner och råttor har visat att Taxotere är embryotoxisk och fetotoxisk. Därför ska läkemedlet inte användas under graviditeten.

Kvinnor i fertil ålder som tar Taxotere-behandling bör vidta åtgärder för att undvika att bli gravid under behandlingen, och om det är gravid, informera läkaren om det.

Det är inte känt om Taxotere går in i mors mjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos spädbarn bör amning avbrytas vid behandling med denna medicinering.

Säkerhet och effekt av docetaxel hos barn är inte fastställda.

Farmakologisk aktivitet

Taxotere är ett antitumörmedel som verkar genom att förstöra ett nätverk av mikrotubuli i en bur. Utan dem kan vitala mitotiska och interfascellfunktioner inte utföras. Docetaxel binder till fri tubulin och minskar därmed dess intracellulära koncentration. Mängden protofilament i de bundna mikrotubuli ändras ej.

Taxotere befanns vara cytotoxisk in vitro mot olika mus och humana tumörceller. Dessutom fann man att substansen är aktiv på ett antal cellinjer som överuttrycker p-glykoprotein.

farmakokinetik

Vid doser av 70-115 mg / m kinetiska profilen av docetaxel den är oberoende av dosen och har en seriell ternärt farmakokinetisk modell med halveringstider för faserna a, β och Υ 4 min, 36 min och 11,1 h, respektive.

Bindningen av Taxotere till protein är mer än 95%. Det binder till a1-syra glykoprotein, albumin och lipoproteiner.

Medelvärdena för den totala kroppshanteringen och fördelningsvolymen är 21 l / h / m2 respektive 113 l. I en studie hos cancerpatienter behandlade med docetaxel, visade det sig att läkemedlet har eliminerats genom urinen (6%) och avföringen (75%) under 7 dagar. Omkring 80% av substansen lämnar kroppen under de första 48 timmarna som metaboliter och 2,7% av läkemedlet utsöndras oförändrat.

Samtidig användning av Dexamethason påverkar inte Taxoters farmakokinetik.

Instruktioner för användning av Taxotere

Alla patienter bör försvälla orala kortikosteroider, till exempel Dexamethason 16 mg per dag, i 3 dagar, från den första dagen före administrering av docetaxel. Sådana åtgärder är nödvändiga för att minska sannolikheten för biverkningar (särskilt - vätskeretention) och allergiska reaktioner.

Docetaxel administreras intravenöst. Före administrering späds den koncentrerade beredningen med ett utspädningsmedel (0,9% natriumkloridlösning eller 5% dextroslösning). Den slutliga koncentrationen av docetaxel för injektion är 10 mg / ml och till infusion 0,3-0,74 mg / ml.

Efter blandning bör en klar lösning erhållas. Om skum bildas över lösningen, är det nödvändigt att vänta tills det släpps ut. Efter framställning av en lösning av docetaxel för injektion är stabil under 8 timmar vid rumstemperatur eller från 2 till 8 ° C. Infusionslösningen bör användas inom 4 timmar (inklusive en-timmes introduktion / vikt).

Dosering och schema för att ta drogen varierar för varje enskild sjukdom.

Nedan följer de rekommenderade behandlingsregimerna för vissa maligna tumörer:

  • Skumkörtelkarcinom i huvud och nacke. Taxotere administreras var tredje vecka som en infusion i en timme i en dos av 100 mg / m2 kropp. Med kombinationsbehandling är rekommenderad dos 75 mg / m2.

Det är viktigt att: Före varje taxoterecykel ska leverfunktionstest utföras.

  • Prostatacancer. Drogen administreras också droppa i en timme, en gång var tredje vecka vid 75 mg / m2. I detta fall, samtidig behandling med prednison eller prednisolon 5 mg oralt 2 gånger om dagen.
  • Adjuvant behandling av bröstcancer. Taxotere i en dos på 75 mg / m2 administreras 1 timme efter Doxorubicin (50 mg / m2) och cyklofosfamid (500 mg / m2) var tredje vecka. Totalt 6 kurser.

Läckage av läkemedlet i omgivande vävnad med intravenös administrering kan orsaka signifikant irritation, lokal vävnadsnekros eller tromboflebit. Om extravasation inträffar ska injektionen stoppas omedelbart och resterande del av dosen ska injiceras i en annan ven.

Biverkningar

Vanliga biverkningar av docetaxel är:

  • alopeci;
  • asteni;
  • feber som inte är förknippad med infektion
  • illamående;
  • diarré;
  • kräkningar;
  • stomatit;
  • neuromotoriska och neurosensoriska störningar (parestesi, svaghet i muskler, smärta);
  • byta färg på naglarna.

Rapporterade en allvarlig vätskeretention i kroppen efter behandling med Taxotere. Det kan vara ascites, pleural effusion, perikardit.

Taxotere påverkar också hematopoiesis-systemet. Den vanligaste hematologiska biverkningen är neutropeni. Reduktion av neutrofiler till 1500 celler / mm3 kräver suspension av behandlingen.

Andra biverkningar av docetaxel:

  • lokaliserad erytem hos extremiteterna med ödem och efterföljande desquamation;
  • arthalgi, myalgi
  • gastrointestinal blödning och esofagit;
  • förstoppning;
  • anorexi;
  • anemi och trombocytopeni;
  • sepsis på grund av infektion;
  • lunginflammation.

En allvarlig bieffekt på sidan av mag-tarmkanalen kan vara enterokolit, som kan inträffa när som helst och leder snabbt till patientens död. Effekten på levern kan manifesteras som en ökning av alanintransferas (ALT), aspartattransferas (AST), bilirubin och alkaliskt fosfatas.

På den sida av andningssystemet, i sällsynta fall, observeras sådana toxiska effekter: akut respiratoriskt distress-syndrom, interstitiell pneumoni, lunginfiltrat, lungfibros, andningssvikt.

Rapporterade fall av alkoholförgiftning efter införandet av Taxotere. Varje intravenös administrering ger ungefär 1,0 g / m2 alkohol.
Läkemedlet kan orsaka akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom. Detta är vanligare med kombinerad kemoterapi med doxorubicin och cyklofosfamid, som används för att behandla bröstcancer.

överdos

Förväntade komplikationer av overdosering av Taxotere inkluderar: benmärgsundertryckning, perifer neurotoxicitet och mukosit. Sådana patienter ska få G-CSF så snart som möjligt.

Det finns ingen känd motgift mot docetaxel. Vid överdosering ska patienten placeras i en specialiserad avdelning på sjukhuset där de kan övervaka kroppens vitala funktioner och vid behov utföra symptomatisk behandling.

Särskilda instruktioner

Patienterna ska alltid observeras vid injektion för att reagera snabbt när allergiska reaktioner uppträder. Medicinsk personal bör finnas tillgängliga medel för behandling av hypotension och bronkospasm. Svåra reaktioner kräver omedelbart avbrytande av läkemedelsadministrationen, men med obetydliga överkänslighetsfenomen, såsom rodnad i huden, kan Taxotere-behandlingen fortsättas.

Taxotere är ett cytotoxiskt antitumörläkemedel och, liksom andra potentiellt toxiska föreningar, bör försiktighet och försiktighet utövas vid beredning och beredning. Handskar rekommenderas.

Om en koncentrat eller docetaxellösning träffar huden, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten.

interaktion

Samtidig användning av läkemedel såsom centrala nervsystemet depressiva, lugnande medel och sömnmedel kan reageras med alkohol i lösningen och docetaxel eller förvärra depression försämra berusande effekter.

Försiktighet bör utövas vid behandling av patienter med droger som påverkar enzymet CYP3A4, eftersom det finns en stor potential för deras interaktion med docetaxel. Dessa läkemedel inkluderar: Rifampicin, takrolimus, terfenadin, ketokonazol, erytromycin och troleandomycin, klaritromycin, indinavir, nefazodon saquinavir och vorikonazol.

recensioner

"Jag hörde att det är ett mycket bra och effektivt läkemedel, även om priset biter."

"Denna taxotere är så oförutsägbar! Vissa människor har diarré, andra har förstoppning. Men min näsa var stram, så det är omöjligt att andas. Utöver detta finns också stomatit. I morgon ska jag gå till doktorn, jag frågar hur du kan lindra tillståndet... ".

Pris Taxotera i Moskva

Medelpriset på en flaska Taxotera 20 mg / 0,5 ml i apotek i Moskva är 1130 rubel.

Analoger och synonymer av läkemedlet

Taxotere produceras under följande handelsnamn:

  • Taxolik (PAT "PHARMSTANDART-BIOLIK", Ukraina);
  • Vyzdok, Dozet (VINUS REMEDIS LIMITED, Indien);
  • Dozededa (AkVida GmbH, Tyskland);
  • Docetax (ZAT Pharmaceutical firma Darnitsa, Ukraina);
  • Docetaxel "Ebove" (Ebevé Pharma, Österrike);
  • Docetaxel Amax (Amax Pharma Co., Ltd., Förenade kungariket);
  • Docetaxel (Belmedpreparaty, RUE, Republiken Vitryssland);
  • Docetaxel Krka (Krka, dd, Novo Mesto, Slovenien);
  • Docetaxel Vista, Docetaxel Teva (Actavis, Italien);
  • Doctetactin (Sindan Pharma SLL, Rumänien);
  • Doceterea (Arbetstjänstledare, Argentina).

Analoger av läkemedlet är Taxol, Paxel, Taxomede, Zhevtana.

Analoger av etoposid:

  • Cisplatinanaloger: Oxaliplatin, Carboplatin, Polyplatillene.
  • Analoger av cyklofosfamid: Melfalan, Bendamustin, Klorambucin, Ifosfamid.
  • Doxorubicin Analoger: Bandron, Epirubutsin, idarubicin, daunorubicin, mitoxantron.
  • Bloomycinanaloger: Mitomycin.
  • Analoger av metotrexat: Pemetrexed.

Hur mycket var artikeln användbar för dig?

Om du hittar ett fel markerar du bara det och trycker på Skift + Ange eller klicka här. Tack så mycket!

Tack för ditt meddelande. Under den närmaste tiden kommer vi att korrigera felet

docetaxel

Docetaxel: bruksanvisningar och recensioner

Latinnamn: Docetaxel

ATX-kod: L01CD02

Aktiv beståndsdel: docetaxel (docetaxel)

Tillverkare: VIVIMED LABS (Indien)

Uppdatera beskrivning och foto: 05/11/2018

Priserna på apotek: från 2500 rubel.

Docetaxel är ett antitumörläkemedel av vegetabiliskt ursprung.

Utformningsform och sammansättning

Docetaxel är ett koncentrat för beredning av en lösning för infusioner av 40 mg / ml: transparent, från brunaktig gul till gul, viskös; lösningsmedel - färglös, transparent (i genomskinliga glasflaskor om 0,5 eller 2 ml i en kartongbunt finns 1 flaska komplett med ett lösningsmedel i respektive 1,5 ml eller 6 ml flaskor).

Sammansättning 1 ml koncentrat:

  • aktiv komponent: docetaxel - 40 mg (docetaxeltrihydrat - 42,8 mg);
  • hjälpkomponent: polysorbat 80 - upp till 1 ml.

Sammansättning 1 ml lösningsmedel:

  • 95% etanol 127,4 mg;
  • vatten för injektion - upp till 1 ml.

För att kompensera för förluster i sprutan och nålen fylls flaskorna med koncentrat och lösningsmedel med ett litet överskott.

Farmakologiska egenskaper

farmakodynamik

Docetaxel tillhör antalet antitumörläkemedel av vegetabiliskt ursprung (en grupp taxoider). Ackumulerar tubulin i mikrotubuli, förhindrar deras sönderdelning, vilket leder till störningar i processen att dela tumörceller. Ämnet förblir i cellerna under en lång tid, där den når en hög koncentration. Dessutom är docetaxel aktiv mot vissa celler som producerar i överskott av P-glykoprotein (P-gP).

farmakokinetik

Docetaxel har en dosberoende farmakokinetik som motsvarar en trefas farmakokinetisk modell med halveringstid för a-, β- och y-faser (4 minuter / 36 minuter / 11,1 timmar).

Medelvärden av maximal koncentration av docetaxel i plasma (Cmax) efter infusion av Docetaxel 100 mg / m2 i 60 minuter var 0,0037 mg / ml med ett lämpligt område under koncentrationstidskurvan (AUC) 0,0046 mg / h / ml. Distributionsvolymen i jämviktstillståndet och den totala markfrigången är i genomsnitt 113 l respektive 21 l / h / m 2. I olika patienter skiljer sig värdena av total clearance av docetaxel ungefär med 50%.

Med blodplasmakroteiner binder substansen mer än 95%.

Utsöndring av docetaxel sker inom 7 dagar genom njurarna, mag-tarmkanalen, med urin och avföring (6% respektive 75% av den administrerade dosen). Cirka 80% av den administrerade dosen av substansen under 48 timmar utsöndras som metaboliter med avföring (den huvudsakliga inaktiva metaboliten och 3 mindre signifikanta inaktiva metaboliter), i oförändrad form - i en liten mängd.

Indikationer för användning

  • operabel bröstcancer (BC) (kombination med doxorubicin och cyklofosfamid, adjuvant kemoterapi): med en lesion av regionala lymfkörtlar; utan regionala lymfkörtel skador hos kvinnor, som enligt internationella kriterier för urval visas kemoterapi tidiga stadierna av sjukdomen (om någon faktor / högrisk återfall faktorer: ålder upp till 35 år, tumörstorlek större än 20 mm negativ status progesteron / östrogenreceptorn, II- III histologisk tumör grade);
  • Lungcancer med lungcancer: Lokalt avancerad / metastatisk vid ineffektivitet av tidigare behandling av kemoterapi - som monoterapi. oåterkallelig topisk / avancerad / metastatisk - kombination med cisplatin, första linjeterapi;
  • metastatisk / lokalt avancerad bröstcancer: kombination med doxorubicin, 1: a linjeterapi; med tumöröveruttryck av HER2 - kombination med trastuzumab, förstahandsbehandling; i händelse av ineffektivitet vid tidigare behandling av kemoterapi, som inkluderade alkyleringsmedel eller antracykliner - som monoterapi; om endast antracykliner ingår - en kombination med capecitabin;
  • prostatacancer: metastatisk hormonresistent (androgenoberoende) - kombination med prednisolon eller prednison
  • äggstockscancer: Metastatisk äggstockscancer i fall av ineffektivitet av tidigare behandling av 1: a linjen - som monoterapi, 2: a linjeterapi;
  • cancer i huvud och nacke: lokalt avancerad plavocell - kombination med fluorouracil och cisplatin, induktionsterapi;
  • magkreft: metastatisk, inklusive cancer i esofageal-gastrisk korsningszon - kombination med fluorouracil och cisplatin, första linjeterapi.

Kontra

  • det ursprungliga antalet neutrofiler i perifert blod 2 i form av monoterapi eller i kombination med andra läkemedel (bestämda av indikationer och behandlingsregim).

Docetaxel administreras med ett neutrofilantal i perifert blod ≥ 1500 / μl. I fall när de utvecklar febril neutropeni uttryckta / kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati observerades i mer än 7 dagar, vilket minskar antalet neutrofiler 2 till 60/75 mg / m 2. Om symtomen bevaras med en minsta dos (60 mg / m 2) tas docetaxel tillbaka. Också kan korrigering av doseringsregimen utföras med utvecklingen av andra störningar.

Koncentrat Docetaxel måste först spädas i det bifogade lösningsmedlet. Om beredningen och lösningsmedlet lagrades i kylskåp, bör flaskorna konditioneras vid rumstemperatur i 5 minuter före utspädning. Allt lösningsmedel som finns i flaskan måste skrivas med en nål i sprutan och sättas in i en koncentratflaska (med aseptiska regler). Rör om lösningen genom att vrida flaskan upp och ner i 45 sekunder (skakning är oacceptabel), varefter den ska lämnas i 5 minuter vid rumstemperatur. Den erhållna koncentrationen är 10 mg / ml.

För att förbereda en infusionslösning ska en enstaka dos införas i en injektionsflaska med 250 ml av en 5% dextroslösning eller 0,9% natriumkloridlösning. Om den nödvändiga dosen av Docetaxel är större än 200 mg, ska en större volym av infusionslösningen användas (docetaxelkoncentration - högst 0,74 mg / ml). Innehållet i injektionsflaskan / påsen för infusioner måste blandas med rotationsrörelser.

Infusion ska utföras inom 4 timmar efter att lösningen erhölls (med hänsyn till 1 timmes administrering) vid förvaring vid en temperatur upp till 25 ° C.

Biverkningar

Beräkna förekomsten av biverkningar:> 10% - mycket ofta; > 1% och 0,1% och 0,01% och 2

  • matsmältningssystemet: mycket ofta - anorexi, kräkningar, illamående, diarré, stomatit; ofta - stomatit, illamående, diarré och kräkningar i allvarlig utsträckning, gastrointestinal blödning, förstoppning, epigastrisk smärta, esofagit; sällan - esofagit, förstoppning och gastrointestinal blödning i allvarlig utsträckning;
  • lymfsystemet: mycket ofta - kumulativt / reversibel neutropeni (observerats i 96,6% av fallen i frånvaro av G-CSF; neutrofila granulocyter sjunker till minimivärden vanligen efter 7 dagar, kan denna period vara kortare hos patienter med tidigare intensiv kemoterapi, den genomsnittliga varaktigheten av den uttryckta neutropeni - 7 dagar), infektion, febril neutropeni; ofta - svåra infektioner som inträffar med en minskning av antalet neutrofiler i det perifera blodet av 1,5 ULN (övre gränsen för normal) eller alkaliskt fosfatas-aktivitet> 2,5 ULN rekommenderade docetaxel administreras i en initial dos av 75 mg / m 2.

När koncentrationen av bilirubin i blodet (> 1 ULN) och / eller betydande ökning av ALT-aktivitet / ACT (> 3,5 gånger normalvärdet) i kombination med en ökning i alkalisk fosfatasaktivitet (> ULN 6) kan inte rekommendera dosreduktion. Patienter från denna grupp att tilldela Docetaxel möjligt endast om strikta indikationer.

Kombinerad behandling med cisplatin och fluorouracil i magsäckscancer har inte använts på patienter med ökad aktivitet av ALT / ACT (> 1,5 gånger normalvärdet) i kombination med ökande bilirubin koncentration i blodet (> 1 ULN) och alkaliskt fosfatas (> 2,5 ULN). Patienter från denna grupp att tilldela Docetaxel möjligt endast om strikta indikationer.

Information om användning av andra kombinerade regimer hos patienter med nedsatt njurfunktion saknas.

Ansökan i ålderdom

Vid samtidig behandling med capecitabin rekommenderas att minska dosen med 25%.

Droginteraktioner

Givet sannolikheten för interaktion uttryckt, måste försiktighet iakttas vid den kombinerade användningen med substanser som inducerar / inhiberar isozymer av cytokrom R450-3A eller metaboliseras av cytokrom-isoenzymer som använder R450-3A - cyklosporin, troleandomycin, ketokonazol, terfenadin, erytromycin och CYP3A4-hämmare - läkemedel mot svamp från gruppen av imidazoler (ketokonazol, itrakonazol) och proteashämmare (ritonavir).

Andra möjliga interaktioner:

  • ketokonazol: signifikant minskning av clearance av docetaxel;
  • karboplatin: en signifikant ökning av dess clearance.

analoger

Docetaxelanaloger är: Docetaxel Sandoz, Docetaxel-Rus, Docetaxel-Filaxis, Docetera, Novotax, Tautax, Oncodocel, Taxotere.

Villkor för lagring

Förvara på en plats skyddad mot ljus, vid en temperatur av 2-8 ° C. Förvaras borta från barn.

  • koncentrera - 2 år;
  • lösningsmedel - 3 år.

Villkor för ledighet från apotek

Det frigörs på recept.

Recensioner om docetaxel

Enligt recensioner är docetaxel ett effektivt läkemedel, medan patienter noterar utvecklingen av biverkningar av varierande svårighetsgrad.

Pris för docetaxel i apotek

För närvarande är priset på docetaxel okänt, det är omöjligt att köpa drogen på apotek.

Pris för analoger:

  • Docetaxel Sandoz 10 mg / ml (1 flaska): 2 ml - inom området 2269-4005 rubel; 8 ml - 9378-10 800 rubel; 16 ml -15 000-21 938 rubel;
  • Docetaxel-Rus 40 mg / ml (1 flaska): 0,5 ml - i intervallet 3900-6295 rubel; 2 ml - 19 900-27 218 rubel; 3 ml - 30 840-34 850 rubel;
  • Tautax 20 mg / ml (1 flaska): 1 ml - ca 6900 rubel; 2 ml - ca 14 700 rubel; 4 ml - ca 25 700 rubel; 8 ml - ca 55 300 rubel.

docetaxel

Blanketter för frisläppande

Recensioner av läkare om docetaxel

Mycket bekväm form av frisättning. En flaska (160 mg) räcker för de flesta patienter för en enda injektion. Utsätt inte läkemedlet i ett lösningsmedel. Läkemedlet för effektivitet och biverkningar skiljer sig inte från originalet (Taxotere). Enligt prisegenskapen är det bästa bland alla geruerikov "Doxetaxel".

Instruktioner för användning av docetaxel

Farmakologisk aktivitet

Ett antineoplastiskt medel, en halvsyntetisk analog av paklitaxel. Verkningsmekanismen är associerad med ackumulering av tubulin i mikrotubuli i den mitotiska spindeln, vilket leder till störningar i processerna för deras montering och demontering. Violerar celldelning i G-faser2 och M i cellcykeln.

farmakokinetik

Efter en enda intravenös injektion i en dos av 100 mg / m 2, uppgick medelvärdet Cmax docetaxel i plasma är 3,7 μg / ml. Medelvärdet av Vd i jämviktstillståndet är 113 liter. Bindning till plasmaproteiner - 90%. Docetaxel metaboliseras.

Det genomsnittliga systemklarationen är 21 l / h / m 2. Cirka 6% utsöndras av njurarna och 75% i tarmarna, huvudsakligen i form av metaboliter och endast en liten del - oförändrad.

Form av utsläpp, komposition och förpackning

Koncentrera för beredning av en lösning för infusioner i form av en transparent viskös lösning från gul till brungul färg.

hjälpämnen: Polysorbat 80 - upp till 1 ml.

Lösningsmedelskomposition: etanol - 0,13 ml, vatten d / u - 1 ml.

0,5 ml - glasflaskor (1) komplett med ett lösningsmedel 1,5 ml fl. 1 st. - Förpackningar av cellulär kontur (1) - Förpackningspapp.
2 ml - glasflaskor (1) komplett med ett lösningsmedel 6 ml fl. 1 st. - Förpackningar av cellulär kontur (1) - Förpackningspapp.

Doseringsregimen

Droginteraktioner

Bieffekt

På sidan av hematopoiesis-systemet: neutropeni, trombocytopeni, anemi.

Från matsmältningssystemet: illamående, kräkningar, diarré, ökade nivåer av transaminaser och bilirubin i blodserumet; sällan - stomatit.

Från nervsystemet: parestesi, hyperestesi.

Från muskuloskeletala systemet: artralgi, myalgi.

Allergiska reaktioner: hud manifestationer är möjliga; sällan bronkospasm.

Dermatologiska reaktioner: hudutslag, huvudsakligen i fötterna, palmerna och även i överdelar, ansikte, bröstkorg, ofta följt av klåda, ibland följt av desquamation; hypo- eller hyperpigmentering av naglar och onycholys; alopeci.

Från sidan av vattenelektrolytutbytet: vätskeretention i kroppen, inkl. ascites, perifert ödem.

Från hjärt-kärlsystemet: arteriell hypotension, hjärtrytmstörningar.

vittnesbörd

Kontraindikationer för användning

Applicering under graviditet och amning

Kontraindicerat vid graviditet och amning.

Kvinnor i fertil ålder bör tillämpa tillförlitliga preventivmedel mot bakgrund av docetaxelbehandling.

Särskilda instruktioner

Docetaxel används inte när bilirubinhalten är mer än IGN i kombination med hepatintransaminasernas aktivitet, som överstiger IGN med 1,5 gånger och AF av 2,5 gånger högre än VGN.

Innan behandlingen påbörjas, ordineras patienterna SCS inuti. Sannolikheten för att utveckla allergiska reaktioner och förekomsten av ödem ökar signifikant hos patienter som inte tidigare fått sådan behandling.

Under behandlingsperioden är en systematisk kontroll av det perifera blodmönstret nödvändigt för att detektera graden av myelodepression.

Övervinna docetaxelresistens i prostatacancer: en lovande översyn

sammanfattning

Behandlingen av metastatisk castrerad resistent prostatacancer (mCRPC) är historiskt lovande, med flera terapeutiska framgångar. Docetaxel var en beredning av den första cytotoxiska terapin i samband med en ökning av överlevnadshastigheten i AMR. Toxicitet är typisk för andra cytotoxiska medel, med myelosuppression, som är en dosbegränsande toxicitet och neurotoxicitet, även frekventa biverkningar hos vissa patienter. Tyvärr svarar en betydande andel män med KRRPW inte på docetaxelbehandling, och alla patienter utvecklas i slutändan motstånd. Eftersom detta är en effektiv terapi, kommer docetaxel sannolikt att förbli en viktig del av det terapeutiska arsenet mot metastatisk prostatacancer under överskådlig framtid, trots dess toxicitet och begränsningar.

Att övervinna docetaxelresistens var inte en lätt uppgift, eftersom docetaxel först utvecklades som ett första linjär läkemedel vid mCRPP-terapi. Nya studier har visat att flera nya läkemedel, inklusive cabazitaxel och abirateron, som kom i kraft efter docetaxel har brister, förändrar dramatiskt den terapeutiska bilden hos dessa patienter. Bland annat har en större förståelse av mekanismerna bakom docetaxelresistens lett till flera nya behandlingsmetoder som öppnar utsikterna för framtiden. I den här översynen kommer vi att diskutera senaste framsteg i behandlingen av mCRDM, liksom pågående kliniska prövningar.

Teoretisk grund

Prostatacancer är den vanligaste, icke-maligna malign tumören och den andra ledande orsaken till dödsfall från cancer (efter lungcancer) hos amerikanska män. Trots det faktum att många män har en lokaliserad och potentiellt härdbar sjukdom, beror ett stort antal dödsfall från prostatacancer på utvecklingen av metastasering. Tyvärr finns det inga möjligheter att behandla metastatisk prostatacancer, och behandlingen av metastaser är fortfarande ett betydande folkhälsoproblem. Den initiala föredragna behandlingen för metastatisk prostatacancer är androgenavskrivning. Medan prostatacancer vanligtvis svarar mot initial hormonbehandling, leder motståndet oundvikligen till ett tillstånd som kallas CRBD. Sedan godkännande av FDA 2004 har docetaxel varit basen för terapi för patienter med mCRPC. Däremot är resistens mot docetaxel ett signifikant kliniskt problem som gör det klart att hälften av patienterna inte svarar på behandlingen. Dessutom kommer även patienter som initialt svarar på terapi att utveckla resistens (immunitet). Förbättrad behandling av patienter med docetaxelresistens är hög prioritet på grund av det begränsade antalet behandlingsalternativ som är tillgängliga för denna patientgrupp. Denna översyn kommer att diskutera senaste framsteg och framtida riktningar vid behandling av docetaxelresistent prostatacancer.

Terapeutiska framsteg av KRRMW: Historisk översikt

Fram till nyligen fanns det få behandlingsalternativ tillgängliga för patienter med mCRPC. Historiskt har prostatacancer betraktats som relativt resistent mot cytotoxisk terapi med nedslående resultat, vilket refereras till i flera fas II-studier. Tidiga recensioner av dessa kliniska prövningar visar att den objektiva svarsfrekvensen för de flesta cytostatiska ämnen som studerades var 30%, när de användes som ett enda medel. Fastän estramustin har utvecklats som ett alkyleringsmedel uppvisar den också cytotoxiska egenskaper genom att binda tubulin och mikrotubuli som påverkar dynamiken. Användningen av detta medel har sedan dess minskat på grund av dess samband med tromboemboliska komplikationer och framväxten av effektivare terapi.

Efter FDA godkänd estramustin 1981 visade ingen av de nya drogerna tillräcklig aktivitet för att vara en värdig behandling för prostatacancer före godkännande av mitoxantron 1996.

Mitoxantron är antracendion, strukturellt relaterad till antracykliner, såsom doxorubicin. Mekanismen för dess verkan är baserad på först och främst stabilisering av komplex av DNA-topoisomeras typ II och generering av DNA-bristningar. Godkännandet av mitoxantron baserades på den välkända fas III-undersökningen som utfördes av Tannock och kollegor och publicerades 1996. Totalt 161 patienter med symptomatisk mCRCC valdes för att få mitoxantron 12 mg / m 2 plus 10 mg prednison per dag eller monoterapi med prednisolon. Ett nyckelfynd i studien var effekten av mitoxantron och prednisolon för att lindra smärta i samband med cancer jämfört med prednisonmonoterapi. Minskning av smärtsymptom observerades mer frekvent (29% mot 12%, p = 0,01) och varaktigheten av perioder med ingen smärta var signifikant längre i kontrollgruppen, som ligger på mitoxantron terapi (43 veckor jämfört med 18 veckor, s 2) plus hydrokortison (40 mg dagligen) eller hydrokortison ensam. Det bör noteras att det inte ens var en liten ökning av överlevnaden i någon av dessa studier. I efterföljande fas III-studier i den asymptomatiska gruppen försenade mitoxantronprogressionen utan att visa en ökning av överlevnaden.

Med tanke på denna situation var upptäckten att docetaxel förbättrar överlevnaden hos patienter med metastatisk prostatacancer ett viktigt framsteg. Två signifikanta fas III-studier har fastställt rollen som docetaxel som ett första linjärmedel i mCRC. I skatte 327 studie Tannock och hans kollegor jämförde de två kontrollgrupperna - skall docetaxel terapi och standardbehandling av mitoxantron med prednison. Totalt 1006 patienter randomiserades till behandling veckovis docetaxel (30 mg / m 2) var 3 veckor med docetaxel (75 mg / m 2), eller mitoxantron (12 mg / m 2). Alla patienter fick prednisolon 5 mg två gånger dagligen. Även om både kontrollgruppen som tog docetaxel terapi, har kopplats till bättre prostataspecifikt antigen (PSA) och en minskning av smärta jämfört med kontrollgruppen i mitoxantron terapi, förbättrades överlevnaden observerades endast i docetaxel administrerat var 3 veckor. Genomsnittlig överlevnad (OS) på 18,9 månader jämfört med 16,5 månader i kontrollgruppen för mitoxantronbehandling, p = 0,009. Resultaten bekräftades och uppdateras i 2008 - den genomsnittliga OS 19,2 månader för docetaxel-kontrollgruppen, jämfört med 16.3 månader för mitoxantron-kontrollgruppen, p = 0,004.

Southwest Oncology Group trial, S9916, rapporterade liknande resultat jämförande kontrollgrupper för docetaxel / estramustin-kombinationsbehandling och meta-xanthron / prednisolon. För denna studie valdes 770 män för en av två kontrollgrupper:

  • docetaxel 60 mg / m 2 var tredje vecka plus östramustin 280 mg dagligen tre gånger om dagen (på dag 1-5 i 21-dagarscykeln);
  • mitoxantron 12 mg / m 2 var tredje vecka plus prednisolon 5 mg två gånger dagligen.

OS förbättring sågs i gruppen på docetaxel / estramustin (median OS 17,5 månader jämfört med 15,6 månader metaksantron / prednisolon-kontrollgruppen, p = 0,02). Efterföljande testning har visat att estramustin bidragit avsevärt förbättrad docetaxel i denna serie av tester bekräftar den utbredda användningen av docetaxel 75 mg / m 2 var 3 veckor som en standardbehandling för patienter prefrontala med KRRPZH. Baserat på dessa två studier SKATT 327 och S9916, vilket visar ökad överlevnad med docetaxel terapi jämfört med mitoxantron terapi, docetaxel godkänt för behandling av patienter med KRRPZH 2004.

Medan docetaxel är klart värd att inta sin plats i behandlingen av patienter med KRRPZH ytterligare undersökning av de data som presenteras i SKATT 327 och S9916, förklarar varför behandling av patienter med resistens mot docetaxel förblir en angelägen fråga. Trots det faktum att docetaxel var det första cytostatiska medlet i samband med förbättrad överlevnad i CHROM var skillnaderna i det genomsnittliga OS som rapporterades fortfarande blygsamma (1,9-2,9 månader). Skatt 327 och S9916 rapporterade en deltagandegrad med hjälp av PSA-kriterierna, smärtbedömning och objektivt svar hos patienter med mätbara manifestationer av sjukdomen. Som rapporterats var frekvensen av PSA-svaret på docetaxel (andel patienter med minst 50% minskning i PSA-basnivå) 45% i TAX 327 och 50% i S9916. En minskning av smärta ses hos ungefär en tredjedel av patienterna, medan ett objektivt svar hos patienter på docetaxelbehandling endast ses hos 12-17% av de studerade patienterna.

Av dessa svarsfrekvenser är det uppenbart att en betydande andel patienter inte svarar på docetaxelbehandling, trots ökningen av OS noterat i hela gruppen. Vidare förlängs inte svaren på docetaxel: progressionsfri överlevnad med docetaxelbehandling närmar sig 0% om 3 år. Med andra ord uppträder kliniskt resistens mot docetaxel i sista hand även hos patienter som initialt svarar på behandlingen.

Nya kliniska händelser för att övervinna resistens mot docetaxel

Docetaxel visar sin cytostatiska aktivitet genom att stabilisera mikrotubuli. Mikrotubuli är fibrösa polymerer bestående av a- och p-tubulin med longitudinellt orienterade heterodimerer. Mikrotubuli spelar en viktig roll vid celldelning, och det anses att denna roll är huvudmålet för docetaxel. Under mitos, polymeriseras mikrotubuleringspolymerer snabbt och depolymeriseras för att organisera beställd kromosomseparation. Docetaxel binder till p-tubulin, stabiliserande mikrotubulstrukturer och skadar mitotisk spindel. Celler som är mottagliga för docetaxelinducerad cytotoxicitet genomgår mitotisk blockering, vilket slutligen leder till apoptos. Mekanismerna för resistens mot docetaxel har inte blivit fullständigt upplysta, men ett betydande lager av publicerad litteratur löser detta problem. Kända mekanismer innefattar docetaxel resistent begränsning intracellulära läkemedelskoncentrationer, läkemedelsresistens stabiliserande verkan på mikrotubuli, och reaktionen eller förbi den cytostatiska effekten av taxaner genom alternativa vägar, eller fly från apoptos. Denna mekanism, även om den inte diskuteras här i detalj, beskriver hur en djup förståelse av motståndsmekanismerna kan leda till framgång i en klinisk miljö.

En tillräckligt detaljerad mekanism för resistens mot kemoterapi är åtgärden indirekt genom flera läkemedelstransporter som fungerar som pumppumpar som minskar den intracellulära koncentrationen av kemoterapeutiska medel. De är också associerade med fenotypen med multipel läkemedelsresistens (MDR), resistent mot många fysiskt och funktionellt orelaterade kemoterapeutiska medel. Multipla läkemedelstransporter är membranproteiner som tillhör kassetttransportören som förbinder adenosintrifosfat (ABC-transportfamilj). För närvarande finns 49 kända mänskliga ABC-transporter, som är indelade i åtta familjer. Av alla för närvarande kända transportörer, är den mest grundligt studerade en P-glykoprotein (P-gp), som kodas av genen MDR1 / ABCB1, protein MDR 1 kodas av MRP1 / ABCC1 och proteinresistens bröstcancer (BCRP), kodade MXR / ABCG2. Den kliniska relevansen av P-gp i prostatacancer är känt att P-gp är svagt uttryckt i normal prostata men valuta uttryckt i epiteltumörer och är associerad med tumörstadium och vyer. Expressionen av P-gp var närvarande i 35% av läkemedlen för behandling av primär prostatektomi. P-gp uttrycktes också av de stora cellkulturerna av primär prostatacancer och är associerad med resistens mot kemoterapi. Nyligen rapporterade att genetisk variation MDR1 / ABCB1 förknippas med sjukdomen utfall och toxicitet hos patienter med prostatacancer emot docetaxel.

MRPl och BCRP är associerade med MDR-fenotypen i cancerceller. Jämfört med P-gp framträder MRP1 i de flesta fall i prostatacancer och cellinjer. I DU145- och PC3-cellinjer associerades MRP1 (men inte P-gp-uttryck) med en MDR-inducerad fenotyp. Expressionen av MRP1 korrelerar även med progressiv prostatacancer och Glisson-indexet. BCRP / ABCG2, som också visat, kan vara viktigt i prostatacancer, med närvaro av C421A-polymorfi, korrelerad med nedsatt överlevnad hos patienter med prostatacancer. Fosforylering av BCRP / ABCG2 serin / treoninkinas Pim-1 främjar docetaxelresistens i prostatacancercellinjer. BCRP / ABCG2 är också känt som en universell markör för stamcellen, vilken också är närvarande i förmodade stamceller i prostata. Med tanke på den kända roll BCRP / ABCG2 i att tilldela fenotyp MDR, föreslogs det att uttrycket av BCRP / ABCG2 kan orsaka relativ beständighet mot kemisk attack stamceller.

MRP4 / MOATB / ABCC4 uttrycks starkt i prostatavävnaden och kan generellt bidra till kemoterapi resistens i prostatacancer. I prostata orsakas utvecklingen av ABCC4 RNA av androgener och hämmas av borttagandet av androgen. Denna kombination av androgenreglering förändras fullständigt i njurvävnaden. MRP4 / ABCC4, som kontrollerar uttryck, svarar inte på testosteron eller antiandrogener, vilket föreslår en indirekt androgenreglermekanism. Det rapporterades att uttrycket av ABCC4 påverkade känsligheten för kemoterapeutiska medel, såsom camptotecin, cyklofosfamid, topotecan, metotrexat och nukleosidanaloger. Det finns dock inga bevis för att docetaxel är näringsmediet för ABC-transportören eller att uttrycket av MRP4 bidrar till docetaxelresistens.

Prekliniska data som avslöjar rollen av multipla läkemedelstransporter i resistens mot kemoterapi ledde till utvecklingen av en andra generation av taxaner avsedda att minska affiniteten för P-gp. Till skillnad från docetaxel, vilket är ett känt P-gp-substrat, skulle dessa läkemedel inte vara mottagliga för MDR genom denna mekanism, vilket bekräftas av prekliniska data som visar aktivitet i MDR-linjeceller. En av dessa andra generationens taxa, drug cabazitaxel, som nyligen lärt, hade fördelen av att öka operativsystemet hos patienter med prostatacancer som utvecklades vid behandling med docetaxel.

I denna randomiserad studie fas III 755 män med mKRRPZh-progressiv sjukdom i post mottagande docetaxel läge prednisolon terapi utfördes 10 mg / dag med någon mitoxantron (12 mg / m 2 var 3 veckor) eller cabazitaxel (25 mg / m 2 varje 3 veckor). Hos patienter i kontrollgruppen observerades en ökning av OS och överlevnad utan progressioner (PFS) på kapasaxel. Genomsnittliga OS var 15,1 månader i cabazitaxel-kontrollgruppen och 12,7 månader i kontrollgruppen, mitoxantron, även hazard ratio (HR) av dödlighet i cabazitaxel-kontrollgruppen var 0,70 jämfört med mitoxantron-kontrollgruppen (p 2 ( n = 59) HR mortalitet var 0,96 (95% konfidensintervall (Cl) 0,49-1,86) jämfört med HR 0,51 (0,33-0,79 95% Ru) i patienter som tidigare hade fått minst 900 mg / m 2 docetaxel (n = 134). Även om det är oklart om tidig termine inträffade docetaxel terapi på grund av utvecklingen av sjukdomen som ett resultat av dåligt tolereras STI eller av någon annan anledning, skulle det vara intressant att föreslå om några gemensamma faktorer har bidragit till den relativa bristen på effektivitet cabazitaxel hos patienter som tidigare haft en dålig erfarenhet emot docetaxel.

Andra forskningslinjer har resulterat i nya kliniska framgångar med post-docetaxelbehandling när det gäller att påverka androgenreceptorer i vägarna. Patienter med prostatacancer är vanligtvis föreskrivna docetaxel tills framsteg görs vid reglering av testosteronnivåer. Även i denna situation föreslår data att androgenreceptorsignalen är den viktigaste stimulatorn för tillväxt av prostatacancer. Resistensmekanismer i denna regel är att öka den enzymatiska syntesen av androgener, ökad känslighet för androgenreceptorn genom överuttryck eller mutationer i en gen av androgener som leder till oregelbunden eller svår aktivitet. Denna kunskap har lett till utvecklingen av nya och effektivare metoder är riktade androgenreceptor vägen hos män med prostatacancer, såsom abirateronacetat, TAK-700 (orteronet) och MDV3100.

Rikta alternativa vägar för metabolisk tillväxt är också en lovande strategi för att övervinna docetaxelresistens. Som ett exempel, kabozantinib (XL184), dual inhibitor av tyrosinkinaser MET och vaskulär endotel tillväxtfaktor 2 har nyligen beskrivits såsom att ha en betydande effekt på skelettsmärta och upplösning abnormiteter i ben avsökning under omständigheter randomiserade fas II-studie, även hos patienter som tidigare behandlats med docetaxel -therapy. 168 patienter i undersökningsgruppen för prostata registrerades, och förbättring i avsöknings benet observerades hos 86% (56 av 65) av patienterna som utvärderades. Entusiasmen för denna metod nivån av flera toxiska dödsfall som förorsakats toxicitet för cabosantinib (6 av 483 patienter). Baserat på de positiva resultaten vid behandling av KRRPZH ytterligare utvärdering kabozantiniba planeras i fas III-studien KRRPZH.

Framtida riktningar vid behandling av patienter efter misslyckad behandling med Docetaxel

Denna översyn fokuserade på mediatoriska faktorer för docetaxelresistens i mCRP med potentiellt kliniskt nyttjande, vilket lyfter fram de senaste framstegen i behandlingen av patienter i post-docetaxel-tillstånd. En större förståelse för de molekylära vägarna som ligger bakom prostatacancertillväxt och docetaxelresistens har provocerat denna framgång.

Eftersom andra mekanismer av docetaxelresistens beskrivs kommer terapeutiska strategier för att hantera dessa resistenta mekanismer att vara inom detta område. Till exempel kan defekter i apoptosprocessen ge motstånd mot docetaxelinducerad cytotoxicitet. Clusterin, ett protein som orsakas av stress, hämmar apoptos och orsakar resistens mot behandling i prostatacancerceller. Krosskraften hos detta protein har framgångsrikt visats vid övervinning av den artificiella resistensen mot kemoterapi i prostatacancer. I fas II-studie kustirsenom (OGX-011) anti-sense-oligonukleotid targeting klusterina visade aktivitet i kombination med kemoterapi hos patienter med framskriden sjukdom orsakad docetaxel första raden. Lovande resultat ses också i en randomiserad fas II-studie av docetaxel med eller utan kustiersen hos patienter med primär kemoterapi.

82 patienter randomiserades i ett förhållande av 1: 1, kontrollgruppen med standardbehandling docetaxel / predizolonom experimentell och kontrollgruppen med docetaxel och prednison i kombination med vecko kustrsenom. Kombinationen av docetaxel och prednison kustersena var associerad med förbättrad OS jämfört med den första kontrollgruppen (medelvärde 23,8 månader OS kontra 16,9 månader). PFS, PSA-svarsfrekvenser och objektiva svar var likartade mellan de två kontrollgrupperna. Två fas III-studier som undersöker aktiviteten av custyrsen och i kombination med docetaxel och efter docetaxelfel är för närvarande på väg.

sammanfattning

Docetaxel kommer sannolikt att förbli det viktigaste läkemedlet för behandling av män med mCRPC inom överskådlig framtid. Som med många kemoterapeutiska medel är effekten av denna terapi begränsad till klinisk resistans. Abortron och kapazitaxel är två behandlingsmetoder som nyligen godkänts av FDA för att behandla patienter efter docetaxelfel. Alfaradin och MDV3100 förbättrar även överlevnaden och väntar på godkännande av FDA. Den strategiska framgången med dessa strategier kommer från en större förståelse för mekanismerna för docetaxelresistens. Ytterligare strategier är föremål för klinisk utvärdering, men deras effektivitet är ännu inte definierad.

Vid kopiering av material krävs en aktiv länk till vår webbplats.

Tidigare Artikel

Instruktion 5 nok